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Investigación de la toxicidad idiosincrásica de fármacos

31st October 2019

Investigación de la toxicidad idiosincrásica de fármacosUna reacción adversa a un fármaco se considera ser idiosincrásica cuando no se observa en la mayoría de los pacientes a los que se administró dicha sustancia, y cuando el efecto observado no está relacionado con su actividad terapéutica. La baja incidencia de estas reacciones hace que la mayor parte de las veces no sean detectadas durante la fase de ensayos clínicos de un fármaco, pero las reacciones pueden ser graves, poniendo incluso en riesgo la vida de los pacientes. Por ello han sido causal para retirar del mercado ciertos fármacos que ya habían sido previamente aprobados.

Un paciente puede ser particularmente sensible a determinadas sustancias, dependiendo de la cantidad de ciertos receptores inmunológicos (complejo mayor de histocompatibilidad, MHC) en la superficie de las células (CPA) que presentan a los antígenos derivados de los fármacos. Para poder ser identificados por nuestro sistema inmune, algunos fragmentos de las sustancias exógenas (los antígenos) debe unirse covalentemente a las proteínas del MHC.

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Una sustancia puede, hasta cierto grado, asociarse a la producción de reacciones idiosincrásicas a partir de su estructura química. Al ser absorbidos en el cuerpo, los fármacos sufren transformaciones que pueden generar metabolitos reactivos. Estos metabolitos fungirían como antígenos que, al ser reconocidos por nuestro sistema inmune, formarían complejos con las proteínas del MHC, que a su vez activarían a los linfocitos T con la eventual producción de anticuerpos. Dichos anticuerpos han sido observados en las reacciones idiosincrásicas de algunos fármacos, y concuerdan con el lapso de tiempo que transcurre entre el inicio de la terapia con un fármaco y el momento en que se observan los primeros síntomas de toxicidad.

Por lo general, las reacciones idiosincrásicas causan daños en la piel, hígado y células sanguíneas, si bien podrían dañar cualquier órgano. Se relaciona al daño hepático con el sitio en que el fármaco es metabolizado, mientras que se propone que las lesiones en la piel son la reacción más comúnmente observada debido a su alta visibilidad y a la gran actividad inmunológica de la piel. Por su parte, la destrucción de células sanguíneas es un efecto directo de la respuesta inmune mediada por anticuerpos. 

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El estudio y predicción de las reacciones de toxicidad idiosincrásica es difícil debido a su naturaleza misma. Por ello, la generación de metabolitos reactivos por una sustancia es un útil indicativo de su posibilidad de generar reacciones idiosincrásicas. La mayor parte de los metabolitos reactivos son generados mediante reacciones redox catalizadas por enzimas del citocromo P450 hepático. Es posible relacionar la formación de los metabolitos reactivos con la posterior inhibición dependiente del tiempo de las enzimas del P450 que los generaron. Los metabolitos reactivos pueden a su vez ser detectados cuando reaccionan y forman complejos con ciertos nucleófilos.

 En FUJIFILM Wako ponemos a su disposición las siguientes herramientas para la evaluación de la formación de metabolitos reactivos:

XenoScreen™ GSH-EE.  Detección de Metabolitos Reactivos (244-00961)

Al incubar una sustancia candidata a fármaco en presencia de microsomas hepáticos y NADPH, nuestro kit permite detectar de manera sencilla la formación de metabolitos reactivos mediante un análisis de CL-EM. El usar glutatión etil ester (GSH-EE) le confiere a este método una alta sensibilidad  

Dexametasona (047-18863)

La dexametasona es una hormona corticosteroide sintética, con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores en los humanos. Es capaz de inducir la actividad de la enzima CYP3A4, por lo que es usada en estudios de inhibición de dicha enzima en presencia de microsomas hepáticos o de hepatocitos.

Citrato de Tamoxifeno (209-14361)

El tamoxifeno es un antiestrogénico sintético usado en el tratamiento y prevención del cáncer de mama. Es metabolizado por una variedad de enzimas del P450, como CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5, y actúa como inhibidor de CYP3A in vitro.

Bibliografía:

  1. Riley, R. J., & Wilson, C. E. (2015). Cytochrome P450 time-dependent inhibition and induction: advances in assays, risk analysis and modelling. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 11(4), 557-572.
  2. Uetrecht, J., & Naisbitt, D. J. (2013). Idiosyncratic adverse drug reactions: current concepts. Pharmacological reviews, 65(2), 779-808.

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By: Adriana Clegg In: Reactivos químicos